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微生物的崛起:从直觉,到炒作,到希望...
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导语


近年来全球的科学家都将目光转移至肠道微生物上,这类微生物数量超过人体自身细胞的10倍以上,对人类身体健康的各方面如营养物质代谢、免疫及疾病等都起到极其重要的作用。因而,本文就将肠道微生物从一个不可测的预感到对其医学作用的质疑再到可验证的医学突破的崛起之路分享给大家。


微生物与宿主




人们总认为自己是“自治”的,其实我们的身体早已是微生物的“殖民地”。人体的肠道微生物种类高达400万亿,显然,这个隐藏世界的复杂性是毫无疑问的。微生物主要有细菌组成,也包括真菌、病毒、原生生物等,它们能力的发挥、生存往往依赖与其他生物体的代谢支持。反过来,微生物的生态平衡也与宿主机体的健康状况密切相关。


益生菌研究的先驱者


自微生物被发现后,Metchnikoff(1845-1916)首次提出了微生物可以维护机体健康的理论。这位科学家曾因在体液和细胞免疫方向的重要贡献而获得1908年的诺贝尔奖。晚年,他开始开展延缓衰老的相关研究,并认为衰老是由结肠的微生物将吞噬细胞的保护性功能转变为破坏性功能而造成的。同时,他提出发酵乳中的乳酸菌能逆转这种作用并促进长寿,成为第一个运用到实例中的益生菌。



技术创新、资金支持


Metchnikoff的理论最初并不能被微生物学家证实,因为受限于当时研究技术,研究者只能培养已在实验室里生长的微生物,自然而然排除了存在于人类肠道的厌氧微生物。直到20世纪50年代,无菌小鼠的出现使得移植人类肠道微生物成为了可能。在20世纪后期,DNA分析改变了一切,尤其是16S rRNA基因测序技术的发展使得微生物研究取得了突破性的进展(如首次微生物基因组测序)。此后,微生物研究领域便获得了众多科研机构的资金支持,如国际人类微生物组联盟、NIH的人类微生物组项目及欧盟的MetaHIT项目。

首个微生物相关的重要研究


在该领域中,首个重要的研究是发现了微生物种类丰富。2005年通过基因测序检测了健康受试者的粪便和结肠样本中的微生物种类,发现大多数新发现的微生物与由患者所得样本相比几乎没有重叠的。并进一步比较了消瘦和肥胖者肠道微生物的组群差别以及通过低卡路里饮食改变微生物种类,证明了对机体微生物进行干预可以解锁新的病理基础和研发新的治疗手段。


微生物在各领域的应用


微生物在胃肠病的应用


因为微生物主要分布于机体的胃肠道,因而消化系统的相关疾病最常被认为与其相关联。其中,幽门螺杆菌和GI疾病(如胃溃疡和胃癌)间的联系是该领域里最早的重要发现。目前已有研究证明了人类肠道微生物不仅可通过致癌病原体也可通过慢性炎症环境促进大肠癌的发展。因而,现在一些的干预性研究也在寻找通过改变饮食和生活方式来积极影响患者体内的菌群分布,进而改善患者的临床治疗结果。


粪便菌群移植


粪便菌群移植早期只是作为绝望患者一个特别的自行治疗手段,因而该方法引起的一些耸人听闻的信息可能会掩盖它在改善生活的治疗现状。而现在用粪便菌群移植已经使得感染难治性梭状芽孢杆菌患者的治愈率达到90%,同时对粪便标本如何在患者间转移过程的细化也使得该疗法成为了主流,但仍有研究者担忧这种疗法会将不必要的免疫、行为和代谢表型传递给接受者。

尽管有关该疗法的问题依然存在,但是美国胃肠病协会在8月初宣布:在NIH的资金支持下,推出第一个国家注册表来追踪粪便菌群移植的结果,并希望以此来澄清该疗法的短期和长期的治疗效果。

微生物与风湿免疫科




目前已有新的研究方法证实微生物可以有效增强人类机体的粘膜免疫系统和获得免疫系统,因而,一些非肠道自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(RA)与肠道微生物密切相关。究其原因,可能是因为肠道微生物会诱发遗传因素,进而引发外周或中轴关节炎的作用。

微生物与母乳


给新生儿喂食母乳的免疫优势是众所周知的,因而母乳中组分的复杂性则成为研究者关注的焦点。相比于其他哺乳动物,研究者认为人类的母乳中产生更多种类的寡糖复合物(目前经确定的已超过200种),这些糖类大多不能被婴儿消化,相反却可以被婴儿体内的微生物吸收利用进而产生一些粘性蛋白和抗炎性蛋白来增强婴儿的免疫力。最新研究发现,纯母乳喂养的孩子的微生物多样性要远高于非母乳喂养的孩子。



微生物与糖尿病(Diabetes)




尽管微生物与糖尿病之间相关性的研究才刚刚起步,但是目前已有研究者对微生物在1型和2型糖尿病的治疗中起的作用进行研究。一项对美国、德国、瑞典和芬兰中具有较高2型糖尿病风险的婴儿进行微生物种类分析发现同一肠道位置所分布的微生物种类差异性极大。

尽管已有研究数据表明选择某种特定的微生物对解决胰岛素抗性是可行的,但是由于人类所携带的微生物种类多不胜数,因而很难开发出具有全球影响力的治疗糖尿病的微生物制剂。

微生物与胃肠神经学(Neurogastroenterology)


近年来最有趣的发现之一是微生物在精神健康和神经系统疾病中起到非常重要的作用。微生物与大脑间不仅有着间接联系(如分泌激素和刺激机体的免疫反应),也有着直接的联系(如通过肠道神经递质信号影响迷走神经)。



已有研究证明,自闭症障碍与肠道微生物的变化有关,也会导致患者产生胃肠道疾病。同样,精神分裂症、抑郁症和躁郁症的相关炎症反应也表明了微生物生态失调对其恶化发展起了重要作用。大脑和肠道之间联系也开启了新的心理疾病和神经疾病的治疗方法。

益生菌可帮助正常人减少产生消极的和带有侵略性的想法,也能帮助减少接受喉癌手术患者产生的应激反应。


微生物引起的质疑及相关争议




值得注意的是,即便给予了微生物研究铺天盖地的关注也不能忽略质疑的声音存在。Nature杂志的2014年的一篇综述简明扼要地指出:有关微生物研究的炒作是极其危险的,因为患者个人可能会被错误的信息所误导而做出错误的决定,因而,相关科研机构应该用更好的实验方法去验证科学假说,进而得到更科学的结论。

这篇文章的作者认为那些声称可通过粪便样本便可提供微生物“画像”的公司应该对实验结果的变化和不确定性给予关注。而研究者也应该要考虑是否把相关性与因果关系混淆了,以及研究过程中的小鼠动物模型(无菌鼠)能否真的体现出人类肠道微生物的多样性。

微生物领域的“淘金记”




对微生物研究的相关质疑似乎并没有影响到健康投资界。2014年Nature的一篇文章指出在过去6年里已经在微生物研究中投入了5亿美元,而且投资金额在以后的研究中将持续有所增加。今年春天,科技政策的白宫办公室与联邦机构和私营部门的利益相关方合作,宣布了一个新的国家微生物组计划,且这项计划将资助跨学科的研究和新技术的研发。

临床医师的应做之事


尽管临床医生依然在等待更多行之有效的治疗措施,如粪便移植等,但是目前医生们仍可以采取一些对患者肠道微生物有着积极影响的措施。就患者的饮食和生活方式而言,可以通过富含简单糖类和纤维的食物来改善患者的肠道健康,也需要避免人工甜味剂造成的葡萄糖耐受不良,同时也要注意增强肠道免疫功能和帮助患者建立健康的睡眠模式。



不再只是一个“被遗忘的器官”


如果说在20世纪末,微生物领域仍然是一个未被挖掘的处女地,那么就现阶段而言,已经有无数的科研者在该领域寻找人们所关心的健康问题的答案。迄今为止,在肠道这一“被遗忘的器官”的研究工作已经揭示了很多有趣且令人惊异的成果,这也将吸引更多的研究者在该领域进行更多的科研创新工作,为以后科研成果转化为产业化商品打下坚实的基础。

参考文献:The Rise of the Microbiome: The Relatively Short Road From Hunch toHype to Hope



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